O russo, semifinalista em Nova York em 2022, derrotou Auger-Aliassime por 6-7, 6-3, 6-2 e 6-2, deixando o último Grand Slam do ano com apenas dois representantes do top 5 da ATP.
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Antes do canadense, o 4º cabeça de chave, o sérvio Novak Djokovic, quinto colocado no ranking, já havia sido eliminado em sua partida de estreia.
Essas surpresas, somadas à desistência do número 1 do mundo, Jannik Sinner, deixam apenas o alemão Alexander Zverev e o espanhol Carlos Alcaraz, segundo e terceiro colocados no ranking, respectivamente, ainda na disputa em Flushing Meadows.
Auger-Aliassime, semifinalista duas vezes no torneio, venceu um primeiro set disputado contra Khachanov antes de seu condicionamento físico e seu jogo começarem a falhar.
"Acho que ele pode ter tido alguns problemas físicos; faz parte do tênis. Desejo a ele uma rápida recuperação, caso esteja lesionado, mas não sei", disse Khachanov.
O canadense acumulou 47 erros não forçados e também teve dificuldades com o saque, acertando apenas 58% dos primeiros serviços e cometendo 8 duplas faltas. Como símbolo de sua frustração, Auger-Aliassime ficou olhando para o chão por um minuto durante uma troca de lados, imediatamente após perder o saque duas vezes.