Após precisar de mais de quatro horas para superar o adolescente Dino Prizmic na primeira rodada, Djokovic passou por outra batalha na Rod Laver Arena.
O número um do mundo mostrou sua força mental característica e superou Popyrin (43º) com parciais de 6-3, 4-6, 7-6 (7/4), 6-3, em 3h13min.
Esta foi a 30ª vitória seguida do sérvio em Melbourne, e a 16ª vez em que ele avança para a terceira rodada.
Na próxima fase, Djoko encara o argentino Tomas Etcheverry (32º), que despachou Gael Monfils em 3 sets.
O primeiro set foi tranquilo para o decacampeão do Grand Slam australiano, mas seus erros não forçados lhe custaram o segundo set.
Djokovic parecia novamente indisposto, assoando o nariz durante algumas trocas de bola.
Mas Popyrin também não estava 100%, e pediu tempo médico quando liderava por 3 a 2 no terceiro set para tratar a panturrilha esquerda.
Recuperado, o australiano teve quatro set points para virar a partida, mas desperdiçou todos, perdendo um décimo game que durou quase 10 minutos.
Djokovic retomou o controle do duelo e venceu o tie-break para abrir 2 sets a 1.
No início do quarto set, o sérvio pareceu se envolver em uma discussão com alguns torcedores, mas voltou a se concentrar, quebrando seu rival no sexto game e fechando o jogo na sequência.
O número 1 do mundo busca o 11º título do Aberto da Austrália para se distanciar de Margaret Court no topo do ranking de maior campeão do torneio de todos os tempos.