O número um do mundo derrotou o veterano Mannarino por 6-4, 7-6 (7/4) e segue firme na defesa do título de Cincinnati, em Ohio.
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O canadense Felix Auger-Aliassime será o adversário de Sinner nas quartas de final, que seu grande rival, Carlos Alcaraz, também buscará alcançar nesta quarta-feira, enfrentando o italiano Luca Nardi.
Contra Mannarino, de 37 anos, Sinner exibiu seu arsenal de armas, que lhe rendeu 24 vitórias consecutivas em torneios de quadra dura, com um retrospecto de cinco títulos e um vice-campeonato.
O italiano, que fará 24 anos no sábado, explorou sua superioridade física e encantou o público americano com movimentos como um golpe rasteiro e um espetacular winner de backhand do bico da quadra.
Sinner vencia por 6-4 e 1-2 quando a chuva começou, o que também havia levado à suspensão de várias partidas noturnas de terça-feira.
Após o intervalo, Mannarino, cujo tênis pouco convencional causa problemas para muitos adversários, encontrou uma oportunidade para quebrar o serviço de Sinner pela primeira vez e forçar um tie-break no segundo set.
O número um do mundo não permitiu surpresas nesse tie-break e, com seu décimo segundo ace da partida, conquistou a vitória após quase duas horas de jogo.