A dupla começou após byes e não perdeu tempo para avançar para a terceira rodada, com Musetti arrasando o australiano James Duckworth por 7-5 e 6-1, enquanto Rune despachou o francês Giovanni Mpetshi Perricard por 7-6 (7) e 6-3.
Veja a chave do Masters 1000 de Toronto
O evento não conta com a nata do tênis, com o número um Jannik Sinner e o segundo colocado Carlos Alcaraz de fora por lesão e fadiga.
Musetti, ex-semifinalista de Wimbledon e Roland Garros, foi implacável com Duckworth, avançando em 1h22mins. Ele quebrou o saque para um set e fez 5-1 após uma dupla falta do adversário, e terminou um game depois com um ace.
O italiano está voltando à forma depois de perder sua única partida de grama do verão (Wimbledon) e depois cair na semana passada em sua partida de estreia em Washington. Sua última vitória aconteceu no início de junho, nas quartas de Roland Garros. Musetti enfrenta em seguida o americano Alex Michelsen, que venceu o chileno Tomas Barrios Vera por 7-6 (7) e 6-3.
Rune, que voltou à ativa um mês após a derrota na primeira rodada de Wimbledon, impôs ao francês Mpetshi Perricard a quarta derrota da carreira contra os 10 melhores jogadores.
O dinamarquês, quatro vezes finalista de Masters 1000, conquistou sua primeira vitória em quadra dura desde março passado, em Indian Wells.