Djokovic, de 38 anos, derrotou Struff, de 35 anos, neste duelo de veteranos com parciais de 6-3, 6-3 e 6-2, no início da sessão noturna em Nova York.
Veja a chave masculina do US Open
O gigante dos Balcãs agora terá seu primeiro teste neste Grand Slam quando enfrentar o norte-americano Taylor Fritz, vice-campeão do ano passado, nas quartas de final. Antes da partida contra Fritz, o último tenista local sobrevivente na chave masculina, o sérvio recebeu um reforço de confiança com sua atuação contra Struff, sua melhor da semana.
"Sacar bem definitivamente ajuda muito. Facilita muito a minha vida e não preciso me esforçar tanto", disse o ex-número um do mundo após acertar 11 aces.
O próprio Djokovic expressou preocupação com seu desempenho nas duas primeiras rodadas contra os jovens Learner Tien e Zachary Svajda, nas quais levantou dúvidas sobre sua resistência física.
Na sexta-feira, ele melhorou seu desempenho contra Cameron Norrie, embora tenha perdido um set, e neste domingo completou sua melhor noite em apenas 1h49mins.
Em busca do cobiçado 25º título de Grand Slam, Djokovic fará sua 14ª aparição nas quartas de final de Flushing Meadows. Contra Fritz, o quarto cabeça de chave, ele terá as estatísticas a seu favor, tendo vencido os 10 confrontos anteriores.