O número um do mundo derrotou Popyrin (36º), carrasco de Novak Djokovic na última edição do Grand Slam de Nova York, por 6-3, 6-2 e 6-2.
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Sinner, que também havia perdido sua única partida contra o australiano, desta vez não deixou espaço para uma reação e venceu em duas horas de tênis sólido na quadra central.
"É claro que tento jogar o melhor tênis que posso, mas a partida da primeira rodada é sempre diferente das seguintes (no torneio)", disse o vencedor.
Popyrin, de 26 anos, teve cinco oportunidades de quebra no segundo e terceiro sets, mas foi ficando cada vez mais desanimado à medida que Sinner neutralizava todas elas.
"Hoje parecia que nenhum de nós estava sacando bem, mas eu estava devolvendo bem, principalmente no meu segundo saque", disse Sinner.
"Estou feliz com o resultado de hoje. Quero melhorar meu serviço, mas com o resto (do meu jogo), estou bem confortável", acrescentou.
O atual campeão fechou assim uma segunda performance implacável em Nova York e agora soma 23 vitórias consecutivas em Grand Slams de quadra dura.
Ao mesmo tempo, ele evitou momentaneamente perder seu primeiro lugar no ranking da ATP para Alcaraz, que o ultrapassará se for mais longe que o italiano em Flushing Meadows.
Sinner, de 24 anos, jogará a terceira rodada contra o canadense Denis Shapovalov (nº 29 do ranking da ATP), para quem perdeu o único confronto entre ambos, em 2021.