Berrettini, finalista em 2021, venceu o primeiro set, mas o cabeça de chave número um se recuperou e venceu a partida na quadra central por 3-6, 6-3, 6-3, 6-3.
Alcaraz, o melhor do ranking, é visto como uma das poucas ameaças genuínas ao atual campeão Novak Djokovic, que não perde uma partida na Quadra Central há 10 anos.
Mas ele recebeu uma chamada de atenção do italiano, 38º colocado no ranking, na arena do showpiece, perdendo o primeiro set depois de ser quebrado no oitavo game.
O espanhol de 20 anos conseguiu sua própria quebra no quarto game do segundo set, o que lhe permitiu voltar a empatar a partida.
Uma dupla quebra no terceiro set o colocou no controle e ele quebrou novamente no oitavo game do quarto set.
Ele selou a vitória quando Berrettini, forçado a perder o torneio de Wimbledon do ano passado depois de testar positivo para Covid, jogou uma bola para fora com um backhand.
Alcaraz tem pouca experiência na grama em sua curta carreira, mas venceu o torneio de Queen's no mês passado e se preparou para disputar o título de Wimbledon.
"Eu realmente queria jogar as quartas de final aqui, pois cheguei este ano com esse objetivo", disse o campeão do US Open, que chegou à quarta rodada no All England Club no ano passado.
"É meu sonho jogar uma final aqui e ganhar esse título um dia. Espero alcançar esse sonho este ano. É ótimo estar nas quartas de final."