A número 17 do ranking mundial, derrotou de forma contundente Vondrousova (9ª) por 6-1 e 6-4 em uma hora e 26 minutos de jogo em Nova York.
Vice-campeã deste Grand Slam em 2017, Keys enfrentará nas semifinais desta quinta-feira a bielorrussa Aryna Sabalenka, que garantiu se tornar a número 1 do mundo na próxima segunda-feira.
Keys já havia conseguido uma vitória surpreendente ao eliminar a compatriota Jessica Pegula e agora conquistou o direito de jogar as semifinais pela primeira vez desde 2018.
Desde aquele ano ela não havia conseguido superar as oitavas de final em Flushing Meadows.
"Quando você joga diante de sua torcida, você não tem medo de nada", enfatizou Keys, que salvou todos os nove break points de Vondrousova.
"Tive que ir para a rede e ficar agressiva, porque se eu ficasse na retaguarda ela daria muitos golpes", explicou a americana de 28 anos.
O última obstáculo antes da final será a grande favorita ao título, Aryna Sabalenka.
"Vai ser muito diferente. Ela vai bater forte e eu vou ter que aguentar", disse Keys, que já perdeu para a bielorrussa nas quartas de final de Wimbledon, em julho.